目前糖尿病血糖控制相关药物的全球市场规模在400亿美元左右，而糖尿病及并发症总的医疗支出却超过了7000亿美元，可见糖尿病背后的并发症代表着巨大的市场容量。

　　随着口服长效GLP-1药物的问世，短时间内难以找到临床受益更佳的替代药物，而糖尿病并发症还存在着巨大的未满足的临床需求，将有可能成为药企、资本等追逐的下一个高地。

　　糖尿病肾病（diabetic nephropathy）是糖尿病最常见的微血管并发症之一。无论是1型还是2 型糖尿病，30% ~40%的病人可出现肾脏损害，而2型糖尿病中约5%的病人在确诊糖尿病时就已存在糖尿病肾病。

　　糖尿病肾病目前尚无标准疗法，其治疗主要分为早期干预各种危险因素和终末期肾脏病的肾脏替代治疗，包括饮食治疗、控制血糖、控制血压、调控血脂、并发症治疗、透析和移植。

　　目前市场上还没有糖尿病肾病的特效药物，该领域存在巨大的未满足的临床需求。

　　但随着Bayer公司的Finerenone即将获批上市，糖尿病肾病市场保持着约50%的年增长率，在5年内可能达到3亿美元的市场规模，并且随着更多在研药物的获批，该领域市场将进一步扩大，为研发和投资带来更多机会。

　　糖尿病肾病会给肾脏带来多重病理性的改变，这也增添了该疾病治疗及药物研发的复杂性。糖尿病肾病的病理变化及相应的开发靶点总结如下：

　　糖尿病状态下，全身脏器出现糖代谢障碍，此时约50%的葡萄糖在肾脏代谢，加重了肾脏的糖负荷。这主要是由于肾细胞葡萄糖转运体1 （Glut 1）活性增强，肾组织细胞胰岛素受体的数目、亲和力增加，以及细胞内高糖引起各种损伤介质如IGF-1、TGF-β、Ang II等产生过多而造成的。

　　肾小球高灌注、高跨膜压和高滤过在糖尿病肾病的发生中起关键作用。肾小球体积增大、毛细血管表面积增加，导致肾小球血流量及毛细血管压力升高、蛋白尿生成。

　　糖尿病状态下，葡萄糖自身氧化造成线粒体超负荷，导致活性氧（ROS）产生过多；另一方面机体抗氧化能力下降，细胞内抗氧化的NADPH量不足。

　　ROS可诱导多种损伤介质，促进肾小球细胞外基质合成增多、降解减少，导致小球纤维化；ROS也可以造成上皮细胞黏附性消失，小管基底膜破坏和间质细胞浸润增加，导致小管间质纤维化。

　　天然免疫中补体系统和模式识别受体之间存在复杂的交互作用网络，可能在糖尿病肾病的发病机制中发挥了重要作用。

　　此外，单核-巨噬细胞和肥大细胞，各种转录因子、趋化分子、黏附分子、炎症因子以及糖基化代谢终产物等均可能参与了致病机制。巨噬细胞和肿瘤坏死因子α（TNFα）有可能成为重要的干预靶点。

　　从目前在研的竞争情况来看，检索Cortellis数据库（截至2019. 05. 27）共有35个项目进入临床研究阶段，其中临床I期12个，临床II期21个九游app官网入口，临床III期2个。现择取部分项目，重点分析如下：

　　Bayer公司的Finerenone为一种盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），作用于肾素-血管紧张素（RAS）系统，调节肾脏血流动力学，并且具有潜在的抗炎作用。

　　在一项2期的临床试验中，Finerenone可以改善肾功能标志物，与其他非甾体激素受体拮抗剂相比，Finerenone出现高钾血症的概率低很多，安全性与安慰剂组相似。

　　目前对于由于糖尿病或其他原因引起的慢性肾脏病患者，使用MRAS药物如依普利酮、螺内酯等，相比较服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），已显示出MRAS药物能进一步降低蛋白尿。然而，MRAS药物出现高钾血症的风险也是其他药物的3-8倍。

　　据称，Finerenone是一个比螺内酯的受体选择性更大、受体亲和力比依普利酮更好的MRA。另外一项临床试验显示，Finerenone对2型糖尿病和/或慢性肾脏疾病患者的心衰也有一定程度的改善。

　　鉴于Finerenone的良好临床表现，该药物有可能成为糖尿病肾病的第一个特效药物，因此MRA是一个相对成熟的靶点，安全性和有效性都经过较为充分的验证。

　　布局该靶点的其他进入临床的公司还有AstraZeneca、Mitsubishi Tanabe，也都是大型的制药企业。药企或投资机构可关注该靶点的临床前项目，开发风险相对较低。

　　Dimerix公司的DMX-200是一种趋化因子受体（CCR2）的阻断剂，基于抗炎作用治疗糖尿病肾病。

　　在一项2a期的临床试验中，DMX-200与血管紧张素受体（AT1）阻断剂（Irbesartan）联用，蛋白尿水平能够降低约36%，具有延缓糖尿病肾病进展到透析阶段的潜力。

　　DMX-200与Irbesartan都是基于比较成熟的靶点，安全性有足够的保障。

　　DMX-200还开发了另外一个适应症——局灶性节段性肾小球硬化（FSGS），目前也处于临床II期开发阶段，并获得了美国和欧盟孤儿药的认证资格九游app官网入口。

　　对该靶点开发过的其它公司包括ChemoCentryx公司，其在研药物CCX140在治疗12周时，对尿白蛋白/肌酐比值（UACR）有显著降低（24%）；Pfizer公司的PF-04634817，也在治疗12周时观察到了UACR基础值的改变。

　　Cyclerion公司的Praliciguat是一种鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，通过一氧化氮信号通路途径改善血管内皮细胞功能、抗炎和抗纤维化的功能。

　　Cyclerion公司基于一项针对糖尿病和高血压的2a期临床试验数据，开展了针对糖尿病肾病的2期临床试验。

　　Praliciguat还开发了另外一个适应症——射血分数正常的心衰（HFPEF），美国FDA针对其一项2期临床试验结果授予了快速通道，可获得加速审评。

　　Cyclerion公司计划在临床2期试验完成后将Praliciguat授权出去，有兴趣的药企或投资机构可关注了解。

　　GenKyoTex公司的GKT831为NADPH氧化酶（NOX1&4）抑制剂，基于抗炎和抗纤维化的途径治疗糖尿病肾病。GKT831在临床前多个模型中显示了很好的抗纤维化作用，纤维化是慢性肾病、肝炎等进展到中晚期的一个重要特征。

　　GKT831已经开展了临床I期试验，显示了良好的安全性、耐受性以及药代学特征。

　　GenKyoTex公司针对GKT831开发了原发性胆管炎、糖尿病肾病和特发性肺纤维化，目前都已进展到临床II期，其中针对特发性肺纤维化获得过美国和欧盟药监局孤儿药的资格认定，针对原发性胆管炎取得了积极的中期结果，针对糖尿病肾病由青少年糖尿病研究基金会（JDRF）发起。

　　糖尿病作为一种慢性、进展性疾病，有很大比例的患者最终会进展到糖尿病肾病。糖尿病肾病目前仍然缺乏特效疗法，患者最终可能面临着透析和肾移植的结果。这些现状决定着糖尿病肾病领域存在着巨大未满足的临床需求。

　　目前很多医药企业在该疾病领域有着较充分的布局，涉及的靶点和机制也是多种多样，也从一定程度上反映了该疾病病理的复杂性和药物开发的困难性。

　　根据部分临床试验的提示，未来多靶点药物的联用可能是一大趋势，对该领域有兴趣的药企或投资者，不妨择取多个有潜力的靶点同时布局。

　　当然，该领域药物的开发同样有很大的风险性，其中不乏已进展到临床中高级阶段的项目，例如Gilead公司的ASK1抑制剂在临床II期失败而终止，Reata和Kyowa Hakko Kirin公司的Nrf2激活剂在临床III期失败而终止。

　　在项目引进和投资的过程中，应谨慎评估相关的研发数据，并密切关注在研靶点临床试验中安全性和有效性方面的提示，尽量避免可以预计的风险和不必要的损失。

　　中科院上海药物所博士毕业，现就职于国内大型上市药企，负责医药项目的评估和引进工作。关注精神神经、消化代谢、肿瘤免疫等重大疾病领域，欢迎交流和推荐优秀的医药品种。担任美柏医健专栏观察员。